В январе 2002 года на Брюссельском автосалоне состоялась премьера нового седана Е-класса, а марте началось производство. Дизайнеры, увеличили автомобиль во внешних габаритах, а за счет более компактного решения салона еще больше вырос внутренний, при чем видно четкое влияние Mercedes-Benz W220-го S-класса. Но главным новшеством автомобиля, был огромный пакет электроники и компьютерных систем включая активной и пассивной безопасности, GPS-приемник и многое другое.

Модейльный ряд, как и у предшественника, предлагался в трех линиях исполнения: Classic, Elegance и Avantegarde. Ввиду большему вниманию экономии, самыми популярными стали дизельные модели, которые были E200 CDI и E220 CDI (Р4), E270 CDI (Р5), E320 CDI (Р6) а также E400 CDI (V8). Среди бензиновых моделей: E200 Kompressor (Р4), E240 и E320 (V6) и флагман E500 (V8). Последние три также предлагались в полноприводной версии 4Matic. Также в октябре 2002-го появилась спортивная E55 AMG с нагнетательным V8. В январе 2003-го года на Дейтройтском автосалоне была премьера универсала S211, который поныне стал самым крупным универсалом марки имевший огромный внутренний объем.

В целом модельный ряд остался неизменным только в 2004-м появилась гибридная модель E200 NGT на природных газах а 2005-м году Mercedes-Benz попрощался с 5-ти цилиндровыми двигателями и E270 CDI был заменен на E280 CDI, которая также предлагалась в полноприводной компоновке. В 2006-м году автомобиль получил капитальное обновление, в ходе которого была дана новая форма решетки радиатора, бамперов, зеркал и задних сигналов, а внутри новый комплект электроники. Новыми стали модели E280 CDI и E320 CDI где рядные двигатели заменили на V-образные, а также E420 CDI заменив E400 CDI. Для бензиновых E240 и E320 были заменены на E230 и E350 а также появилась «промежуточная» V6 E280. А ввиду нового двигателя для 500-го, E500 отныне назывался E550 на Северноамериканском рынке. Во второй половине 2000-х огромное внимание легло на снижение расхода топлива и выхлопа загрязняющих газов. В 2007-м появилось сразу два автомобиля гибридный E300 CDI Bluetec (E320 Bluetec в США) и бензиновый Common rail E350 CGI. В спортивной ветке нагнетательный E55 AMG был замен на E63 AMG.

Как и у предшественника, у 211-го Е-класса небыло купе и кабриолета, который на себя взял W209-й CLK-класс. Но в 2005-м появилась уникальная новинка, на базе W211-го - спортивное 4-дверное купе C219 класса CLS. Выпуск седана был остановлен в январе 2009-го года, а универсала продолжается.
В январе 2009 года на Детройтском автосалоне состоялась премьера нового поколения E-класса. Дизайн автомобиля (труд Гордона Вагенера) идет в тандеме с модой на ретро-стайлинг, которая заметна на автомобилях W221 S-класса и W204 С-класса. Основная примета этой моды - задние крылья, позаимствованные от понтонов пятидесятых годов. Автомобиль, как всегда, оснащается новейшими системами безопасности. Например, активный капот для защиты пешеходов, система контроля степени усталости водителя, активные подголовники и т. д. Также для большинства моделей стандартными являются семиступенчатая АКПП, пневмоподвеска и многое другое.

Модельный ряд ещё открывается, но почти все (кроме версий 4Matic и V8) будут иметь почётный статус BlueEfficiency в плане экономии и экологии. Модельный ряд открылся в марте 2009-го года дизельными E220 CDI, E250 CDI (Р4) и E 350 CDI (V6) и бензиновыми E350 CGI и E500 (E550 в США). В августе к ним присоединится E63 AMG, а в сентябре список пополнится моделями E200 CDI, E200 CGI, E250 CGI, 4Matic (E350 CDI, E350 CGI и E500) и гибридной E350 BlueTec.

В марте 2010 года в производство пойдет универсал S212. В 2009 году состоялось еще одно важное событие - купе CLК-класса уйдёт в историю, взамен появится автомобиль C207 который называется E Coupe, а в 2010 появится кабриолет A207.